Despite vaccination, a substantial proportion of immunocompromised patients have an increased risk for severe Covid-19. Treatment with SARS-CoV-2 neutralizing monoclonal antibodies has been shown to be safe and can prevent Covid-19 associated hospitalization and death. Monoclonal antibodies neutralize the virus and promote the immune response against SARS-CoV-2. Treatment with monoclonal antibodies is a potential breakthrough for the treatment of patients who are at high risk for severe disease when given early after infection. The first encouraging clinical trial data and the imminent availability of combination antibody therapy create a “momentum” to address several essential questions that are necessary to address for the structural use of this treatment in routine clinical care. These concern the real-world effect and sustainability of treatment of vulnerable patients, the optimal logistics and the cost-effectiveness of these novel compounds.
Conflict of interest and financial support: potential conflicts of interest have been reported for this article. ICMJE forms provided by the authors are available online along with the full text of this article.
Sommige patiëntengroepen, waaronder immuungecompromitteerde patiënten, hebben een verhoogd risico op ernstige covid-19, ook al zijn ze gevaccineerd. Voor deze patiënten is er een nieuwe therapie die een ernstig ziektebeloop kan voorkómen, namelijk: de behandeling met monoklonale antilichamen. Hoe werkt deze therapie? Wat is bekend over de effectiviteit? En, kunnen we de behandeling al toepassen?
Een substantieel deel van de hoog-risicopatiënten heeft ondanks het feit dat ze gevaccineerd zijn toch een verhoogd risico op ernstige covid-19. Een behandeling met een combinatie van verschillende monoklonale antilichamen is veilig en voorkomt ziekenhuisopnamen en sterfgevallen door covid-19. Monoklonale antistoffen neutraliseren het virus en bevorderen zo de afweerreactie tegen SARS-CoV-2 en zijn het effectiefst wanneer ze vroegtijdig worden ingezet. Behandeling met monoklonale antilichamen is een potentiële doorbraak voor de behandeling van de individuele patiënt met een hoog risico op een ernstig beloop. Deze behandelmogelijkheid is relevant aangezien er ondanks vaccinatie en het afschalen van de coronamaatregelen specifieke risicogroepen zijn die hiermee van een ernstig ziektebeloop gevrijwaard kunnen worden. Aangezien de eerste gegevens over de effectiviteit van de behandeling bekend zijn en combinatiepreparaten met antistoffen sinds kort beschikbaar zijn moeten op korte termijn een aantal essentiële vragen worden beantwoord om te kunnen bepalen of deze behandeling structureel ingezet kan worden in de routinezorg. Deze vragen betreffen de effectiviteit en de duurzaamheid van de behandeling van kwetsbare patiënten, de beste logistiek en de kosteneffectiviteit.
Anderhalf jaar nadat de covid-19-pandemie begon is er ondanks alle wetenschappelijke vooruitgang geen geregistreerd geneesmiddel beschikbaar dat het SARS-CoV-2-virus kan remmen en ziekteprogressie kan stoppen.1,2 Daar lijkt nu verandering in te komen. De eerste voorlopige resultaten van 3 grote gerandomiseerde klinische fase 3-studies laten zien dat monoklonale antilichamen die binden aan het SARS-CoV-2-‘spike’-eiwit zeer effectief het risico op een ziekenhuisopname en sterfte verlagen, mits de behandeling vroeg in het ziektebeloop wordt gegeven.3-5 In dit perspectief behandelen wij de volgende vragen. Heeft antilichaamtherapie een klinisch relevante meerwaarde in tijden van vaccinatie? Over welke antilichamen hebben we het en kunnen we die aanpassen aan SARS-CoV-2-virusvarianten? Wat laten de klinische studies zien en wat raden de richtlijnen ons aan? En tot slot, wat is de plaats van deze nieuwe behandeling in Nederland? Wat zijn de logistieke uitdagingen en wat is bekend over de kosteneffectiviteit?
Het is aannemelijk dat ook in de komende jaren het SARS-CoV-2-virus blijft circuleren en mogelijk leidt tot een toename van het aantal ziekenhuisopnamen in de winterperioden.6 Het is op dit moment onzeker of groepsimmuniteit bereikt wordt. Hierbij spelen verschillende factoren een rol. Er is een aanzienlijk aantal mensen dat niet gevaccineerd wil worden of kan worden (onder andere kinderen onder de 12 jaar). Daarnaast is er een gering, maar reëel risico op besmetting onder mensen die al gevaccineerd zijn. Dat risico is terug te voeren op het feit dat het vaccin minder effectief is bij grote groepen immuungecompromitteerde patiënten, een minder goede bescherming biedt tegen sommige SARS-CoV-2-virusvarianten en het feit dat nieuwe virusvarianten kunnen ontstaan die misschien niet dodelijker zijn, maar wel besmettelijker.6-8 Meerdere studies laten zien dat zelfs bij vaccinatie met de effectiefste vaccins tegen SARS-CoV-2, de mRNA-vaccins, de humorale respons vermindert of afwezig is bij ontvangers van een solide orgaantransplantatie of bij patiënten die in het afgelopen jaar anti-CD20-therapie kregen vanwege een hematologische maligniteit.9,10 Er zijn echter nog onvoldoende gegevens die laten zien of een matige vaccinatie-geïnduceerde antistofrespons bescherming biedt tegen ernstige infectie bij deze patiëntengroepen. Al met al zal er, ondanks goed op stoom geraakte vaccinatiecampagnes, behoefte blijven aan een goed specifiek antiviraal geneesmiddel om kwetsbare patiënten te beschermen tegen ernstige covid-19.
Monoklonale antilichamen die zich richten op het SARS-CoV-2-‘spike’-eiwit kunnen hier een rol spelen. Dit zijn recombinante neutraliserende antistoffen die afkomstig zijn van de B-lymfocyten van patiënten die covid-19 hebben doorgemaakt of van gehumaniseerde muizen die blootgesteld zijn aan SARS-CoV-2.11,12 Monoklonale antilichamen werken doordat een antilichaam aan een viruspartikel bindt waardoor het virus niet aan de gastheercel kan binden en niet wordt opgenomen (figuur). Daarnaast zorgt de antilichaambinding ervoor dat de viruspartikels of geïnfecteerde cellen worden klaargemaakt voor fagocytose (opsonisatie). Dit leidt vervolgens tot apoptose of necrose van de geïnfecteerde cellen.11 Gezien dit werkingsmechanisme is de veronderstelling dat antistoffen een (ernstige) infectie vooral kunnen voorkomen door de virusconcentratie in de luchtwegen in een heel vroeg stadium van de infectie te reduceren.
De eerste grote gepubliceerde klinische studies onder ambulante patiënten met covid-19 laten zien dat monoklonale antilichamen de virale klaring in de nasofarynx versnellen en een relatief gunstig bijwerkingenprofiel hebben.13-15 Om het werkzame effect te vergroten en het risico op resistentie door virale mutanten te verkleinen worden verschillende monoklonale antilichamen vaak gecombineerd toegediend. De combinaties die tot nu toe het vaakst zijn onderzocht zijn casirivimab in combinatie met imdevimab en balanivimab in combinatie met etesevimab; sotrovimab is alleen als monotherapie onderzocht.13,15 De beschikbare gegevens laten zien dat casirivimab en imdevimab neutraliserende activiteit hebben tegen de virusvarianten die nu circuleren.11 Bamlanivumab en etesevimab lijken echter nauwelijks effectief te zijn tegen de bètavariant (B.1.351; Zuid-Afrika) en gammavariant (P.1; Brazilië).16
Recentelijk werden de eerste voorlopige resultaten gepresenteerd van 3 verschillende placebo-gecontroleerde fase 3-RCT’s naar het effect van de behandeling met neutraliserende monoklonale antilichamen vroeg in het beloop van de infectie op het risico op ziekenhuisopname of sterfte door covid-19.3-5 De opzet van de studies en resultaten staan samengevat in het supplement bij dit artikel. In geen van deze 3 trials werden ernstige bijwerkingen (anafylaxie) waargenomen. In 2 van de 3 RCT’s werd de effectiviteit van de behandeling uitgedrukt als reductie van het absolute risico op opname of overlijden onder de behandelde patiënten in vergelijking met de patiënten die placebo kregen. De 3 studies lieten zien dat de eenmalige intraveneuze toediening van monoklonale antilichamen binnen de eerste 3-7 dagen na het begin van de symptomen leidde tot een absolute risicoreductie van 2-5% op een covid-19-gerelateerde ziekenhuisopname of overlijden in een periode van 4 weken.3-5 Deze gegevens leidden tot de toekenning van een ‘emergency use authorization’ voor covid-19 door de FDA en versnelde evaluatie door de EMA. Een belangrijke kanttekening hierbij is dat nog niet alle gegevens in de (gepeerreviewde) literatuur verschenen zijn.5
In de Amerikaanse behandelrichtlijnen voor covid-19 van zowel de Infectious Disease Society of America (IDSA) als de National Institutes of Health (NIH) is de behandeling met monoklonale antilichamen onlangs aangeraden bij patiënten met lichte tot matige covid-19 met 1 of meer risicofactoren voor ernstige ziekte.17,18 Daarbij golden de volgende patiëntkenmerken als risicofactoren voor ernstige ziekte: patiënten met een BMI ≥ 35, chronisch nierfalen of diabetes mellitus, immuungecompromitteerden, personen ≥ 65 jaar of patiënten ≥ 55 jaar met een hart- en vaatziekte of een chronische longziekte. In navolging van deze studies adviseert de Nederlandse behandelrichtlijn van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) de toediening van monoklonale antistoffen als behandeling te overwegen bij ambulante patiënten met symptomen van covid-19 gedurende < 7 dagen die een verhoogd risico hebben op een ernstig ziektebeloop en bij wie er in het bloed geen aanwijzingen zijn voor immuniteit.19 Dit betekent dus ook dat de snelle beschikbaarheid van betrouwbare serologische testen steeds belangrijker wordt; de nieuwe therapie is namelijk alleen geïndiceerd bij patiënten met een negatieve SARS-CoV-2-antistoftiter.
Zeer recentelijk verscheen de preprintversie van de Engelse RECOVERY-studie naar het effect van casirivimab in combinatie met imdevimab onder 9785 patiënten die waren opgenomen vanwege covid-19; meer dan 90% van de patiënten werd ook met dexamethason behandeld.20 Bij de SARS-CoV-2-seronegatieve patiënten daalde de sterfte van 30% in de controlegroep (n = 451) naar 24% in de groep waarin de patiënten behandeld werden met de neutraliserende monoklonale SARS-CoV-2-antistoffen (n = 396).20 Deze therapie had geen effect op de mortaliteit van de patiënten die seropositief waren bij opname.Naar aanleiding van de resultaten van deze studie kan het indicatiegebied voor antistoftherapie verder worden uitgebreid.Op dit moment zijn monoklonale antistoffen beschikbaar in Nederland op aanvraag via het RIVM; de distributie vindt plaats via de ziekenhuisapotheken.
Wat kan de plaats zijn van deze nieuwe behandeling bij de preventie van ernstige covid-19 en ziekenhuisopname in Nederland? De patiëntengroepen die voor deze behandeling in aanmerking komen staan vermeld in de tabel, zoals de meeste immuungecompromitteerden, onder wie patiënten die geen beschermende immuunrespons laten zien na covid-19-vaccinatie. Het aandeel van specifieke kwetsbare subgroepen in de huidige fase 3-onderzoeken is te klein om conclusies te trekken. De ‘emergency’-autorisatie van de EMA en het recente behandeladvies van de SWAB maakt het mogelijk de behandeling aan te bieden aan mensen met een verhoogd risico op een ernstig beloop van de infectie, waaronder immuungecompromitteerde patiënten. Van belang is dat het effect en de veiligheid van de behandeling structureel wordt gecontroleerd in prospectieve observationele patiëntcohorten die daarvoor nog opgezet moeten worden. Naast de klinische effectiviteit moet ook de kosteneffectiviteit worden onderzocht. Ook moeten deze onderzoeken antwoord geven op vragen over de implementatie in of buiten het ziekenhuis door te bepalen wat de beste logistiek is voor screening en behandeling, afhankelijk van de toedieningsroute (meestal intraveneus).
Logistieke uitdagingen zijn de wijze van toediening, de plek waar de behandeling moeten worden toegepast en de patiëntselectie. Zo moeten patiënten en behandelaren in de eerste en tweede lijn zich bewust worden van wie een hoog-risicopatiënt is. In de studies die wij in dit artikel beschrijven is een preparaat gebruikt dat intraveneus wordt toegediend; toediening via subcutane of intramusculaire injectie of inhalatie worden nu ook geëvalueerd in klinische studies. Goede isolatiemaatregelen tijdens de toediening van de monoklonale antilichamen zijn cruciaal, aangezien het optimale tijdstip van toediening ook direct het moment is waarop de virusconcentratie in de mond-keelholte het hoogst is en patiënten dus op hun besmettelijkst zijn.2 Per situatie moet geëvalueerd worden welke plek van toediening het meest opportuun is: in het ziekenhuis, het verpleegtehuis, de huisartsenpraktijk, bij de GGD of in de thuissituatie met de hulp van mobiele teams van speciaal opgeleide gezondheidsmedewerkers. Een korte observatie na toediening van deze preparaten is nodig; momenteel wordt geadviseerd om de patiënt gedurende 1 uur te observeren.19
De kosten van combinatiepreparaten van monoklonale antistoffen worden geschat op ongeveer 2000 euro per dosis. Het aantal behandelingen dat nodig is om 1 ziekenhuisopname of 1 sterfgeval te voorkomen wordt geschat op 20-40.3,19 Het is belangrijk om de al snel zeer forse budgetimpact uit te splitsen naar het voorkómen van een ziekenhuisopname of een sterfgeval. Mogelijk wordt de ‘number needed to treat’ (NNT) kleiner bij specifieke risicogroepen, zoals ernstig immuungecompromitteerde patiënten of de subgroep van patiënten > 65 jaar of met een BMI van > 35.13,19 Kosteneffectiviteitsstudies geënt op de Nederlandse situatie die ook de kosten van de logistiek in ogenschouw nemen zijn hierbij nodig.
Samenvattend is er solide eerste bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van het therapeutisch gebruik van combinaties met monoklonale antilichamen bij de preventie van ziekenhuisopname en sterfte door covid-19. Dit is niet alleen een veelbelovende behandeling van de individuele patiënt met een hoog risico op een ernstig ziektebeloop, maar kan ook substantieel bijdragen aan het verminderen van de druk op de ziekenhuizen tijdens een volgende coronagolf. De aangetoonde effectiviteit en het feit dat combinatiepreparaten met antistoffen sinds kort beschikbaar zijn maakt dat er op de korte termijn een aantal essentiële vragen beantwoord moeten worden om te bepalen of deze behandeling structureel ingezet kan worden in de routinezorg. Deze vragen betreffen de effectiviteit en de duurzaamheid van de behandeling van immuungecompromitteerden en andere hoog-risicopatiënten, de vergelijking met hyperimmuun-immuunglobulinepreparaten, wat de beste logistiek is voor de inzet van therapie en de kosteneffectiviteit ervan.
Hu B, Guo H, Zhou P, Shi ZL. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19. Nat Rev Microbiol. 2021;19:141-54. doi:10.1038/s41579-020-00459-7. Medline
Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, transmission, diagnosis, and treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. JAMA. 2020;324:782-93. doi:10.1001/jama.2020.12839. Medline
Dougan M, Nirula A, Gottlieb RL, et al. Bamlanivimab+etesevimab for treatment of Covid-19 in highrisk ambulatory patients. Abstract 122. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2021.
COV-2067 Phase 3 trial in high-risk outpatients shows that REGEN-COV (2400 mg and 1200 mg IV doses) significantly reduces risk of hospitalization or death while also shortening symptom duration. New York: Regeron; 2021
Vir Biotechnology and GSK announce VIR-7831 reduces hospitalisation and risk of death in early treatment of adults with COVID-19. London: GlaxoSmithKline; 2021.
Murray CJL, Piot P. The potential future of the COVID-19 pandemic: will SARS-CoV-2 become a recurrent seasonal infection? JAMA. 2021;325:1249-50. doi:10.1001/jama.2021.2828. Medline
Moore JP. Approaches for optimal use of different COVID-19 vaccines: issues of viral variants and vaccine efficacy. JAMA. 2021;325:1251-2. doi:10.1001/jama.2021.3465. Medline
Faria NR, Mellan TA, Whittaker C, et al. Genomics and epidemiology of the P.1 SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil. Science. 2021;372:815-21. doi:10.1126/science.abh2644. Medline
Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, et al. Antibody response to 2-dose SARS-CoV-2 mRNA vaccine series in solid organ rransplant recipients. JAMA. 2021;325:2204-6. doi:10.1001/jama.2021.7489. Medline
Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, et al. Efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2021;137:3165-73. doi:10.1182/blood.2021011568. Medline
Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021;21:382-93. doi:10.1038/s41577-021-00542-x. Medline
Brouwer PJM, Caniels TG, van der Straten K, et al. Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability. Science. 2020;369:643-50. doi:10.1126/science.abc5902. Medline.
Chen P, Nirula A, Heller B, et al; BLAZE-1 Investigators. SARS-CoV-2 neutralizing antibody LY-CoV555 in outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:229-37. doi:10.1056/NEJMoa2029849. Medline
Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of bamlanivimab as monotherapy or in combination with etesevimab on viral load in patients with mild to moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;325:632-44. doi:10.1001/jama.2021.0202. Medline
Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al; Trial Investigators. REGN-COV2, a neutralizing antibody cocktail, in outpatients with covid-19. N Engl J Med. 2021;384:238-51. doi:10.1056/NEJMoa2035002. Medline
Distribution of Bamlanivimab/etesevimab. www.phe.gov/emergency/events/COVID19/investigation-MCM/Bamlanivimab-etesevimab/Pages/May-26,-2021-Update.aspx, geraadpleegd op 1 oktober 2021
Infectious Diseases Society of America guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Arlington: Infectious Diseases Society of America; 2021.
Coronavirus disease. 2019 (COVID-19) treatment guidelines. New York: National Institutes of Health; 2021.
Vollaard AM, Gieling M, van der Linden PD, Sinha B, de Boer M. Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2). Rotterdam: Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB); 2021.
Horby P, Mafham M. Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. medRxiv 2021.06.15.21258542; doi:10.1101/2021.06.15.21258542
Amsterdam UMC, locatie AMC, afd. Infectieziekten, Amsterdam: dr. G.J. de Bree, internist-infectioloog en klinisch-immunoloog; prof.dr. W.J. Wiersinga, internist-infectioloog.
Contact G.J. de Bree (g.j.debree@amsterdamumc.nl)
Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met de belangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.
Schrijf je nu in op onze nieuwsbrief en ontvang iedere donderdag de meest opvallende artikelen in je mailbox.